1927年冯·诺依曼已经在量子力学领域内从事研究工作。他和希尔伯待以及诺戴姆联名发表了论文《量子力学基础》。该文的基础是希尔伯特1926年冬所作的关于量子力学新发展的讲演，诺戴姆帮助准备了讲演，冯·诺依曼则从事于该主题的数学形式化方面的工作。文章的目的是将经典力学中的精确函数关系用概率关系代替之。希尔伯特的元数学、公理化的方案在这个生气勃勃的领域里获得了施展 ，并且获得了理论物理和对应的数学体系间的同构关系。对这篇文章的历史重要性和影响无论如何评价都不会过高。冯·诺依曼在文章中还讨论了物理学中可观察算符的运算的轮廓和埃尔米特算子的性质，无疑，这些内容构成了《量子力学的数学基础》一书的序曲。

l932世界闻名的斯普林格出版社出版了他的《量子力学的数学基础》，它是冯·诺依曼主要著作之一，初版为德文，1943年出了法文版，l949年为西班牙文版，l955年被译成英文出版，至今仍不失为这方面的经典著作。当然他还在量子统计学、量子热力学、引力场等方面做了不少重要工作。

客观地说，在量子力学发展史上，冯·诺依曼至少作出过两个重要贡献：狄拉克对量子理论的数学处理在某种意义下是不够严格的，冯·诺依曼通过对无界算子的研究，发展了希尔伯特算子理论，弥补了这个不足；此外，冯·诺依曼明确指出，量子理论的统计特征并非由于从事测量的观察者之状态未知所致。借助于希尔伯待空间算子理论，他证明凡包括一般物理量缔合性的量子理论之假设，都必然引起这种结果。

对于冯·诺依曼的贡献，诺贝尔物理学奖获得者威格纳曾作过如下评价：“在量子力学方面的贡献，就是以确保他在当代物理学领域中的特殊地位。” 

在冯·诺依曼的工作中，希尔伯特空间上的算子谱论和算子环论占有重要的支配地位，这方面的文章大约占了他发表的论文的三分之一。它们包括对线性算子性质的极为详细的分析，和对无限维空间中 算子环进行代数方面的研究。

算子环理论始于1930年下半年，冯·诺依曼十分熟悉诺特和阿丁的非交换代数，很快就把它用于希尔伯特空间上有界线性算子组成的代数上去，后人把它称之为冯·诺依曼算子代数。

1936～l940年间，冯·诺依曼发表了六篇关于非交换算子环论文，可谓20世纪分析学方面的杰作，其影响一直延伸至今。冯·诺依曼曾在《量子力学的数学基础》中说过：由希尔伯特最早提出的思想就能够为物理学的量子论提供一个适当的基础，而不需再为这些物理理论引进新的数学构思。他在算子环方面的研究成果应验了这个目标。冯·诺依曼对这个课题的兴趣贯穿了他的整个生涯。

算子环理论的一个惊人的生长点是由冯·诺依曼命名的连续几何。普通几何学的维数为整数1、2、3等，冯·诺依曼在著作中已看到，决定一个空间的维数结构的，实际上是它所容许的旋转群。因而维数可以不再是整数，连续级数空间的几何学终于提出来了。

1932年，冯·诺依曼发表了关于遍历理论的论文，解决了遍历定理的证明，并用算子理论加以表述，它是在统计力学中遍历假设的严格处理的整个研究领域中，获得的第一项精确的数学结果。冯·诺依曼的这一成就，可能得再次归功于他所娴熟掌握的受到集合论影响的数学分析方法，和他自己在希尔伯特算子研究中创造的那些方法。它是20世纪数学分析研究领域中取得的最有影响成就之一，也标志着一个数学物理领域开始接近精确的现代分析的一般研究。

此外冯·诺依曼在实变函数论、测度论、拓扑、连续群、格论等数学领域也取得不少成果。1900年希尔伯特在那次著名的演说中，为20世纪数学研究提出了23个问题，冯·诺依曼也曾为解决希尔伯特第五问题作了贡献。